Trịnh Tuệ quê ở Biện Thượng (nay thuộc xã Vĩnh Hùng, huyện Vĩnh Lộc, tỉnh Thanh Hóa), trú quán tại xã Bất Quần (nay là xã Quảng Thịnh, huyện Quảng Xương, tỉnh Thanh Hóa).

Theo Kim Giám Thực Lục (1802) và Kim Giám Tục Biên (1869), thì Trịnh Huệ là cháu 5 đời của chúa Trịnh Tùng, thuộc dòng của Thuần Nghĩa Công Trịnh Dương. Gia đình ông đều có những người đỗ đạt. Anh ruột là Trịnh Côn và các con ông là Trịnh Đức, Trịnh Sa đều đỗ hương cống và làm quan dưới triều Lê - Trịnh.